Résumé
Contexte . Malgré la disponibilité de données publiées sur 4 pandémies survenues au cours des 120 dernières années, il existe peu d'informations modernes sur les causes de décès associées aux pandémies de grippe.
Méthodes . Nous avons examiné les informations pertinentes de la pandémie de grippe la plus récente survenue avant l'utilisation des antibiotiques, la « grippe espagnole » de 1918-1919 ; pandémie. Nous avons examiné des coupes de tissus pulmonaires obtenues au cours de 58 autopsies et examiné les données pathologiques et bactériologiques de 109 séries d'autopsies publiées qui décrivaient 8398 enquêtes d'autopsie individuelles.
Résultats . Les échantillons post mortem que nous avons examinés de personnes décédées de la grippe entre 1918 et 1919 présentaient uniformément des changements sévères indiquant une pneumonie bactérienne. Les résultats bactériologiques et histopathologiques des séries d'autopsies publiées ont clairement et systématiquement mis en cause une pneumonie bactérienne secondaire causée par des bactéries courantes des voies respiratoires supérieures dans la plupart des décès dus à la grippe.
Conclusion . La majorité des décès lors de la pandémie de grippe de 1918-1919 résultaient probablement directement d'une pneumonie bactérienne secondaire causée par des bactéries courantes des voies respiratoires supérieures. Des données moins substantielles provenant des pandémies ultérieures de 1957 et 1968 concordent avec ces résultats. Si la grippe pandémique grave est en grande partie un problème de copathogenèse virale-bactérienne, la planification de la pandémie doit aller au-delà de la seule cause virale (par exemple, les vaccins contre la grippe et les médicaments antiviraux). La prévention, le diagnostic, la prophylaxie et le traitement de la pneumonie bactérienne secondaire, ainsi que le stockage d'antibiotiques et de vaccins bactériens, devraient également être des priorités élevées pour la planification en cas de pandémie.
« Si la grippe condamne, les infections secondaires s'exécutent » ; [ 1 , p. 448].
—Louis Cruveilhier, 1919
Les stratégies de préparation à une pandémie de grippe aux États-Unis [ 2 ] supposent 3 niveaux de gravité potentielle correspondant aux pandémies du 20e siècle de H1N1 « grippe espagnole » ; (1918-1919), H2N2 « grippe asiatique » ; (1957-1958) et H3N2 « grippe de Hong Kong » ; (1968-1969), qui étaient responsables d'environ 675 000 [ 3 ], 86 000 [ 4 ] et 56 300 [ 5 ] décès excédentaires aux États-Unis, respectivement. L'extrapolation des données de la pandémie de 1918-1919 au profil actuel de la population et de l'âge a conduit les responsables du gouvernement des États-Unis à prévoir plus de 1,9 million de décès supplémentaires au cours d'une pandémie grave [ 2 ].
Une question importante liée à la préparation à une pandémie reste sans réponse : qu'est-ce qui a tué des personnes pendant la pandémie de 1918-1919 et les pandémies de grippe qui ont suivi ? Dans la présente étude, nous avons examiné des échantillons de tissus recoupés obtenus lors de l'autopsie de 58 victimes de la grippe en 1918-1919, et avons examiné les données épidémiologiques, pathologiques et microbiologiques des rapports publiés pour 8398 autopsies portant sur cette question. Nous avons également passé en revue les informations pertinentes, accumulées sur 9 décennies, liées à la circulation des descendants du virus de 1918. Avec la récente reconstruction du virus de la grippe pandémique de 1918, les enquêteurs ont commencé à examiner pourquoi il était si mortel [ 6 , 7]. Sur la base de preuves contemporaines et modernes, nous concluons ici que l'infection par le virus de la grippe A associée à une infection bactérienne a entraîné la plupart des décès au cours de la pandémie de 1918-1919.
Méthodes
Examen d'échantillons de tissus provenant de décès dus à la grippe de 1918-1919 . Nous avons examiné des lames colorées à l'hématoxyline et à l'éosine recoupées à partir de blocs de tissu pulmonaire obtenus lors de l'autopsie de 58 décès dus à la grippe en 1918-1919. Ces matériaux, envoyés pendant la pandémie de diverses bases militaires américaines au National Tissue Repository of the Armed Forces Institute of Pathology [ 8-10 ], représentent tous les cas de grippe connus de cette collection pour lesquels des tissus pulmonaires sont disponibles.
Dossiers de recherche en pathologie et en bactériologie de la pandémie de grippe de 1918-1919 . Nous avons examiné la littérature de la fin du XIXe et du début du XXe siècle sur la pathologie et la bactériologie macroscopiques et microscopiques de la grippe, y compris les preuves de la série d'autopsies de 1918-1919 avec des cultures post-mortem de tissu pulmonaire, des échantillons de sang (généralement du sang cardiaque), du liquide pleural et des échantillons de autres compartiments. Dans un effort pour obtenir toutes les publications rapportant peut-être la pathologie et/ou la bactériologie de la grippe en 1918-1919, nous avons effectué des recherches dans les principales sources bibliographiques [par exemple, 11-17] pour les articles dans toutes les langues et les tables des matières des principales revues en anglais, allemand et français ; en outre, nous avons recherché dans tous les articles que nous avons identifiés des citations supplémentaires. Sur plus de 2000 publications de ce type, nous avons soigneusement examiné les 1539 rapports contenant des résultats pathologiques et/ou bactériologiques humains (la liste bibliographique complète est disponible sur http://www3.niaid.nih.gov/topics/Flu/1918/bibliography.htm), dont 109 ont fourni des informations bactériologiques utiles dérivées de 173 séries d'autopsies. Ces séries ont rapporté 8398 enquêtes d'autopsie individuelles entreprises dans 15 pays, qui peuvent être caractérisées comme suit : 96 séries de cultures de tissus pulmonaires post-mortem, 42 séries d'hémocultures et 35 séries de cultures de liquide pleural. Lorsqu'elles ont été publiées dans le cadre d'une série d'autopsies, nous avons inclus dans nos analyses des cultures ante mortem d'échantillons de sang et de liquide pleural, qui ont été principalement obtenus au cours des stades terminaux de la maladie. A priori, nous avons stratifié les données par populations militaires et civiles (voir Discussion), et par la qualité des résultats des cultures de tissus pulmonaires, en les considérant de « meilleure qualité » ; les 68 séries d'autopsies avec des résultats de culture de tissus pulmonaires qui ont rapporté, pour toutes les autopsies,
Résultats
Données épidémiologiques de base sur les taux de mortalité grippale en 1918-1919 . Bien que les certificats de décès énumérant les causes cardiaques et autres causes de décès chroniques aient augmenté en nombre au cours de la période de la pandémie de 1918-1919 [ 18 ], pour tous les groupes d'âge, le décès était principalement associé à la pneumonie et aux complications pulmonaires connexes [ 13 , 14 , 18-20 ]. La pandémie a provoqué une « forme de W » ; courbe de mortalité spécifique à l'âge, qui présentait des pics dans la petite enfance, entre 20 et 40 ans environ, et chez les personnes âgées [ 3 , 21]. Dans tous les groupes d'âge de moins de ~65 ans, le taux de mortalité due à la grippe était élevé au-delà de ce à quoi on aurait pu s'attendre sur la base des données de la précédente pandémie de « grippe russe » ; (1889-1893) [ 3 , 22 , 23 ]. L'augmentation du taux de mortalité dans les 3 groupes d'âge à haut risque était principalement due à la fréquence accrue de la bronchopneumonie, et non à l'augmentation de l'incidence de la grippe ou à l'augmentation du taux de létalité de la bronchopneumonie [ 19 ]. Étant donné que peu de rapports d'autopsie et, à notre connaissance, aucune série d'autopsies ne traitait d'affections autres que les complications à prédominance pulmonaire, les causes de décès non pulmonaires ne sont pas prises en compte ici.
Examen histologique du tissu pulmonaire de 1918 victimes . L'examen de coupes de tissus pulmonaires recoupées provenant de cas de grippe de 1918-1919 a révélé, dans pratiquement tous les cas, des preuves histologiques convaincantes d'une pneumonie bactérienne aiguë sévère, soit en tant que pathologie prédominante, soit en conjonction avec des caractéristiques pathologiques sous-jacentes que l'on pense maintenant être associées au virus de la grippe. infection [ 10 , 24 ] ( figure 1 ). Ces derniers comprennent la nécrose et la desquamation de l'épithélium respiratoire de l'arbre trachéobronchique et bronchiolaire, la dilatation des canaux alvéolaires, des membranes hyalines et des signes de réparation épithéliale bronchique et/ou bronchiolaire [ 25 , 26]. La majorité des cas examinés ont démontré des changements histopathologiques asynchrones, dans lesquels les divers stades de développement du processus infectieux, des changements bronchiolaires précoces à la destruction bactérienne sévère du parenchyme, ont été notés dans les zones focales. Le spectre histologique observé dans les cas correspondait à la pathologie caractéristique de la pneumonie bactérienne, y compris la bronchopneumonie [ 10 , 24-33 ] : consolidation lobaire avec infiltration pulmonaire par les neutrophiles dans la pneumonie à pneumocoques ; un schéma bronchopneumonique, un œdème et des épanchements pleuraux dans la pneumonie à streptocoque et parfois à pneumocoque ; et dans la pneumonie staphylococcique, de multiples petits abcès avec une infiltration marquée de neutrophiles dans les voies respiratoires et les alvéoles [ 27]. Des bactéries ont été fréquemment observées dans les sections, souvent en nombre massif.
Figure 1
Exemples de coupes pulmonaires post-mortem colorées à l'hématoxyline et à l'éosine de 4 victimes de la pandémie de grippe de 1918-1919 (voir texte). A , Image typique d'une bronchopneumonie bactérienne grave et étendue avec infiltration transmurale de neutrophiles dans une bronchiole et avec des neutrophiles remplissant les espaces aériens des alvéoles environnantes (grossissement original, 40×). B , Infiltration massive de neutrophiles dans les espaces aériens des alvéoles associée à une bronchopneumonie bactérienne comme en A (grossissement d'origine, 200×). C , Bronchopneumonie avec œdème intra-alvéolaire et hémorragie. De nombreuses bactéries sont visibles à la fois dans le liquide de l'œdème et dans le cytoplasme des macrophages (grossissement d'origine, 400×). ré, Bronchopneumonie avec signes de réparation pulmonaire. L'épithélium alvéolaire est hyperplasique ; une fibrose interstitielle est observée entre les alvéoles (grossissement original, 200×).
Résultats pathologiques et/ou bactériologiques publiés de la pandémie de grippe de 1918-1919 . Bien que la cause degrippe a été contestée en 1918, il y avaitaccord presque universel entreexperts [par exemple, 20 , 27-33 ] quedécès ont été pratiquement jamais causés par l'agent étiologique non identifié luimême, maisconséquence directe d'pneumonie secondaire grave causée par bien « pneumopathogènes » bactériens connus ; qui ont colonisé les voies respiratoires supérieures (principalement des pneumocoques, des streptocoques et des staphylocoques). Sans cette pneumonie bactérienne secondaire, les experts pensaient généralement que la plupart des patients se seraient rétablis [ 20]. En termes de type, de schéma et de taux de létalité, la pneumonie bactérienne associée à la grippe était typique d'une pneumonie endémique pendant les périodes où la grippe n'était pas prévalente [ 25 , 28 , 33 , 34 ]. Comme décrit ci-dessus, dans les cas pour lesquels un seul pathogène pulmonaire a été récupéré à partir de la culture, le type anatomopathologique de la pneumonie correspondait généralement à ce qui était attendu. Des bactéries ont été fréquemment observées dans les cas de pneumonie causée par chacun de ces agents pathogènes. Ces résultats reflètent la pathologie caractéristique de la pneumonie bactérienne [ 10 , 25 , 27 ].
Les aspects surprenants des décès par pneumonie associée à la grippe de 1918-1919 comprenaient les suivants : (1) l'incidence élevée de pneumonie secondaire associée à des pneumopathogènes bactériens standard ; (2) la fréquence des pneumonies causées à la fois par des pneumopathogènes mixtes (en particulier des pneumocoques et des streptocoques) et par d'autres bactéries mixtes des voies respiratoires supérieures ; (3) l'agressivité de l'invasion bactérienne du poumon, entraînant souvent un phénomène « phénoménal » ; [ 30 ] nombre de bactéries et de polynucléaires neutrophiles, ainsi que nécrose étendue, vascularite et hémorragie [ 20 , 32 , 33 ] ; et (4) la prédominance de la bronchopneumonie et de la pneumonie lobulaire, par opposition à la pneumonie lobaire, compatible avec des lésions bronchiolaires prédisposantes diffuses [27-33 ].
Vues contemporaines de l'histoire naturelle de la grippe sévère pendant la pandémie de grippe de 1918-1919 . En examinant le matériel d'autopsie de la grippe d'un éventail de patients à différents stades de la maladie, les pathologistes ont identifié en 1918-1919 la lésion primaire dans les pneumonies précoces sévères associées à la grippe comme une trachéobronchite desquamative et une bronchiolite s'étendant de manière diffuse sur tout ou une grande partie de l'arbre pulmonaire jusqu'à l'alvéole. conduits et alvéoles, associée à la desquamation des cellules épithéliales bronchiolaires vers la couche basale, la formation d'une membrane hyaline dans les conduits alvéolaires et les alvéoles, et la dilatation canalaire [ 20 , 24 , 27 , 29-33 ].
« panbronchite » primaire ; [ 35 ] reflétait une infection cytolytique épithéliale à propagation rapide de l'ensemble de l'arbre bronchique [ 32 , 35 , 36 ]; on pensait que cela avait conduit à la propagation secondaire d'un nombre énorme de bactéries le long de l'épithélium bronchique dénudé à chaque partie de l'arbre bronchique, à la suite de quoi des infections bronchiolaires focales ont pénétré le parenchyme pulmonaire. Une invasion bactérienne secondaire et des zones de vascularite, de thrombose capillaire et de nécrose entourant les lésions bronchiolaires ont été observées dans les cas graves. Comme c'était le cas pour les 58 cas d'autopsie que nous avons examinés (voir ci-dessus), les autopsies publiées pour les victimes de la pandémie de 1918-1919 ont généralement montré une asynchronie histopathologique [ 20]. La réparation, représentée par une régénération épithéliale précoce, une réparation capillaire et parfois par une fibrose, a été fréquemment observée dans les coupes de tissus, même dans les cas mortels les plus fulminants [ 20 , 27 , 32 ]. Parmi les 60 % d'individus qui ont survécu à une pneumonie aussi grave, les lésions pulmonaires chroniques graves étaient apparemment rares [ 37 , 38 ].
Études bactériologiques dans les séries d'autopsies pendant la pandémie de grippe de 1918-1919 . Les résultats négatifs de la culture pulmonaire étaient rares dans les 96 séries d'autopsies militaires et civiles identifiées, qui ont examiné 5 266 sujets (4,2 % des résultats au total) ( tableau 1 ; liste bibliographique complète disponible sur http://www3.niaid.nih.gov/topics/ Grippe/1918/bibliography.htm ). Dans les 68 séries d'autopsies de meilleure qualité, dans lesquelles la possibilité de cultures négatives non déclarées pouvait être exclue, 92,7 % des cultures pulmonaires autopsiées étaient positives pour ⩾1 bactérie ( tableau 1 ). Sur ces 96 séries, 82 ont signalé des pneumopathogènes dans ⩾ 50 % des poumons examinés, seuls ou dans des résultats de cultures mixtes qui incluaient d'autres bactéries ( tableau 1). Des épidémies de pneumonie méningococcique compliquant la grippe ont également été documentées [ 39 ]. Malgré des taux de létalité militaires plus élevés, les différences dans la fréquence à laquelle des bactéries spécifiques ont été isolées des cultures de tissus pulmonaires ( tableau 1 ) et des cultures de sang et de liquides pleuraux ou empyémateux (données non présentées) étaient minimes. De nombreuses séries étaient méthodologiquement rigoureuses : dans une étude portant sur environ 9 000 sujets qui ont été suivis depuis la présentation clinique de la grippe jusqu'à la résolution ou l'autopsie [ 40], les chercheurs ont obtenu, avec une technique stérile, des cultures de pneumocoques ou de streptocoques à partir de 164 des 167 échantillons de tissus pulmonaires. Il y avait 89 cultures pures de pneumocoques ; 19 cultures dont seuls des streptocoques ont été récupérés ; 34 qui ont donné des mélanges de pneumocoques et/ou de streptocoques ; 22 qui a donné un mélange de pneumocoques, de streptocoques et d'autres organismes (principalement des pneumocoques et des streptocoques non hémolytiques) ; et 3 qui ont donné des streptocoques non hémolytiques seuls. Il n'y avait pas de résultats négatifs de la culture pulmonaire.
Tableau 1
Exemples de coupes pulmonaires post-mortem colorées à l'hématoxyline et à l'éosine de 4 victimes de la pandémie de grippe de 1918-1919 (voir texte). A , Image typique d'une bronchopneumonie bactérienne grave et étendue avec infiltration transmurale de neutrophiles dans une bronchiole et avec des neutrophiles remplissant les espaces aériens des alvéoles environnantes (grossissement original, 40×). B , Infiltration massive de neutrophiles dans les espaces aériens des alvéoles associée à une bronchopneumonie bactérienne comme en A (grossissement d'origine, 200×). C , Bronchopneumonie avec œdème intra-alvéolaire et hémorragie. De nombreuses bactéries sont visibles à la fois dans le liquide de l'œdème et dans le cytoplasme des macrophages (grossissement d'origine, 400×). ré, Bronchopneumonie avec signes de réparation pulmonaire. L'épithélium alvéolaire est hyperplasique ; une fibrose interstitielle est observée entre les alvéoles (grossissement original, 200×).
Dans les 14 séries d'autopsies sur 96 qui n'ont pas signalé la prédominance des pneumopathogènes pulmonaires [ 29 , 36 , 41-53 ], les pneumopathogènes représentaient collectivement 37,4 % des décès par pneumonie. Les autres décès étaient associés collectivement à la culture d'« autres bactéries » non pneumopathogènes ; tels que les streptocoques non hémolytiques et viridans, les « streptocoques producteurs de vert » ; [ 54 ], correspondant probablement en grande partie aux streptocoques α-hémolytiques, diplostreptocoques non caractérisés, Micrococcus (Moraxella) catarrhalis, Bacillus (Escherichia) coli, espèces Klebsiella et bactéries mixtes complexes (36,1 % des cultures). Les cultures ont également donné Bacillus influenzae(18,8 %) et aucune croissance bactérienne (7,7 %). Ces résultats reflètent des taux d'isolement bactérien similaires à ceux de la série qui a signalé la prédominance des pneumopathogènes (ci-dessus et tableau 1 ), mais avec des taux d'isolement plus élevés pour les « autres bactéries » ; compensant les taux d'isolement inférieurs pour les pneumocoques, les streptocoques et les staphylocoques. Il est à noter que les antisérums de typage pneumococcique n'étaient pas disponibles dans 11 de ces 14 études, et que bon nombre des « autres » cultivés ; les bactéries ont été signalées comme des « diplocoques à Gram positif » ; « streptocoques » ; ou « diplostreptocoques » ; (données non présentées), en accord avec la possibilité qu'à cette époque précoce de typage bactérien, certains des organismes non identifiés dans la culture aient pu être des pneumopathogènes.
Le micro-organisme co-infectant prédominant dans les cultures de tissus pulmonaires contenant ⩾1 pneumopathogène était Bacillus influenzae (correspondant en grande partie à l' Hemophilus influenzae moderne ), un organisme des voies respiratoires supérieures que l'on ne trouve pas couramment dans la culture pure d'échantillons de tout compartiment anatomique [ 20 , 36 , 55 ] . Bacillus influenzae avait tendance à apparaître précocement dans la grippe symptomatique en association avec une bronchite diffuse et/ou une bronchiolite, infiltrant parfois la sous-muqueuse bronchiolaire [ 35 ]; il a provoqué une séroconversion [ 56 ] et a ensuite été généralement remplacé par d'autres organismes secondaires.
Les cultures d'échantillons de sang dans 30 séries militaires et 12 séries civiles, qui ont examiné un total de 1887 sujets ( tableau 2 ), ont eu des résultats positifs dans 70,3% des cas et contenaient généralement soit des pneumocoques, soit des streptocoques en culture pure. Les cultures de liquide pleural ou d'empyème, rapportées dans 23 séries militaires et 12 séries civiles examinant un total de 1245 sujets ( tableau 2 ), ont révélé soit des streptocoques soit des pneumocoques comme l'organisme le plus fréquemment récupéré dans toutes les séries sauf 7 : dans 4 séries, les pneumopathogènes mixtes prédominaient, et dans 3 séries Staphylococcus aureus prédominait. La plupart des sujets avec des résultats de culture positifs dans les séries de sang et de liquide pleural ou d'empyème avaient également ⩾1 pneumopathogène cultivé dans des échantillons de poumons (données non présentées).
Tableau 2
La culture bactérienne donne lieu à une série d'autopsies impliquant 96 cultures post-mortem de tissus pulmonaires de victimes de la pandémie de grippe de 1918-1919.
Sur 2007 isolats de pneumocoques, 874 (43,5%) ont été sérotypés par agglutination. Le type I a été isolé chez 124 (14,2 %) des 874 sujets ; type II à partir de 163 (18,6 %) ; type IIa à partir de 26 (3,0 %) ; type III à partir de 184 (21,1%) ; et le type IV, une catégorie contenant des organismes divers et, à l'époque, non typables, à partir de 377 (43,1%).
Informations pathologiques et bactériologiques obtenues à partir de cas ultérieurs de grippe pandémique et saisonnière . Les virus à l'origine des pandémies de 1957 et 1968 étaient les descendants du virus de 1918 dans lequel 3 (virus de 1957) ou 2 (virus de 1968) nouveaux segments de gènes aviaires avaient été acquis par réassortiment [ 21 ]. Bien qu'une pathogénicité plus faible ait entraîné beaucoup moins de décès, donc moins d'autopsies, la plupart des décès de 1957 à 1958 étaient attribuables à une pneumonie bactérienne secondaire, comme cela avait été le cas en 1918. Staphylococcus aureus , une cause relativement mineure des décès de 1918, était prédominante dans la culture. résultats de 1957-1958 [ 21 , 57-61], et les cultures de tissus pulmonaires négatives étaient plus fréquentes, peut-être en raison de l'administration généralisée d'antibiotiques [ 57 , 58 , 61 ]. Les quelques données pertinentes de la pandémie de 1968-1969 (voir ci-dessous) sont cohérentes avec les informations des pandémies du début du XXe siècle. Les études de biopsie trachéobronchique humaine réalisées depuis l'épidémie de 1957-1958 ont caractérisé l'histoire naturelle de l'infection par le virus de la grippe comme caractérisée par le développement rapide (en 24 h) d'une nécrose épithéliale bronchique, la préservation de la couche basale, une réponse inflammatoire limitée et la preuve d'une réparation rapide [ 62 ], en accord avec les observations des pathologistes en 1918-1919.
Discussion
Dans la pandémie de grippe la plus récente qui n'a pas impliqué l'utilisation d'antibiotiques pour supprimer les bactéries (la pandémie de 1918-1919), les preuves histologiques et bactériologiques suggèrent que la grande majorité des décès dus à la grippe sont dus à une pneumonie bactérienne secondaire. Les preuves convaincantes de cette conclusion comprennent l'examen de 58 échantillons d'autopsie recoupés et recolorés qui ont montré des changements tout à fait cohérents avec les descriptions classiques de pneumonie bactérienne étendue [ 25 ], les résultats de culture de nombreuses séries d'autopsies internationales et des résultats épidémiologiques et cliniques cohérents ( tableau 3 ).
Tableau 3
Résumé des preuves de la pandémie de grippe de 1918-1919 cohérent avec la conclusion que la pneumonie bactérienne, plutôt que la pneumonie virale primaire, était la cause de la plupart des décès.
Entre 1890 et 1950, la plupart des observateurs pensaient que la grippe mortelle était une infection polymicrobienne dans laquelle un agent incitant de faible pathogénicité (soit une bactérie telle que Bacillus influenzae ou un « agent de passage du filtre » ; - dont la plupart ont maintenant été identifiés comme des virus) agissait en synergie avec des bactéries pneumopathogènes connues [ 13 , 14 , 20 , 33 , 64-66 ]. Ce point de vue a été considérablement soutenu en 1917-1918 par les épidémies de rougeole dans les camps d'entraînement de l'armée américaine, dans lesquels la plupart des décès résultaient d'une pneumonie à streptocoques ou, moins fréquemment, d'une pneumonie à pneumocoques [ 20 , 30 , 32]. Les décès par pneumonie au cours de la pandémie de grippe en 1918 se sont avérés si similaires, sur le plan pathologique, aux décès par pneumonie alors récents dus aux épidémies de rougeole qui ont noté les experts les considéraient comme le résultat d'une nouvelle maladie émergente : la pneumonie bactérienne épidémique précipitée par les voies respiratoires prévalentes. agents [ 20 , 33 , 63 ].
La question de savoir si la pathogenèse de la pneumonie sévère associée à la grippe était principalement virale (c'est-à-dire supposée être un agent étiologique inconnu en 1918) ou une combinaison d'agents viraux et bactériens a été soigneusement examinée par les pathologistes en 1918-1919, sans résolution définitive. 26 , 33 ]. La question a été abordée à nouveau au début des années 1930 lorsque Shope a publié une série d'études expérimentales qui impliquaient le virus de la grippe porcine A qui venait d'être découvert : une maladie grave dans un modèle animal n'est survenue que lorsque le virus et Hemophilus influenzae suis ont été administrés ensemble [ 67]. En 1935, Brightman a étudié la grippe humaine et l'infection streptococcique combinées dans un modèle d'inoculation intranasale de furet. Même si aucun agent n'était pathogène lorsqu'il était administré seul, ils étaient très mortels en association [ 68 ]. Chez les singes rhésus, les virus de la grippe humaine administrés par voie intranasale n'étaient pas pathogènes, mais pouvaient l'être par instillation nasopharyngée de bactéries par ailleurs non pathogènes [ 69 ]. Au cours des années 1940, des études supplémentaires sur des furets, des souris et des rats ont établi que le virus de la grippe, en combinaison avec l'une des nombreuses bactéries pneumopathiques, agissait en synergie pour produire soit une incidence plus élevée de la maladie, soit un taux de mortalité plus élevé, soit un délai de décès plus court [ 70 ] . –73] ; ces effets pourraient être atténués ou éliminés si les antibiotiques étaient administrés peu de temps après l'établissement de l'infection combinée [ 73 ]. Des données plus récentes suggèrent que la vaccination contre la grippe peut prévenir les maladies bactériennes [ 74 ].
Comme examiné récemment par McCullers [ 75 ], un ensemble de recherches expérimentales au cours des trois dernières décennies a identifié des mécanismes possibles par lesquels la co-infection avec le virus de la grippe et les bactéries pourraient affecter la pathogénicité. Ceux-ci comprennent l'exposition induite par la neuraminidase virale (NA) des récepteurs d'adhérence bactériens; régulation positive induite par la NA bactérienne de l'infection grippale; sensibilité induite par l'interleukine 10 aux pneumocoques et éventuellement aux staphylocoques [ 76 ]; effets de l'interféron de type 1 [ 77 ]; effets viraux PB1-F2, dont les effets proaptotiques et mitochondriopathiques sont corrélés à une augmentation de l'infection bactérienne [ 78 ]; et la désensibilisation induite par le virus aux ligands bactériens du récepteur Toll [ 79 ].
Nous pensons que le poids de 90 ans de preuves ( tableau 3 ), y compris les travaux exceptionnels mais largement oubliés d'une génération précédente de pathologistes, indique que la grande majorité des décès pulmonaires dus aux virus de la grippe pandémique ont résulté d'interactions mal comprises entre les virus et infections secondaires dues à des bactéries qui colonisent les voies respiratoires supérieures. Les données sont cohérentes avec une histoire naturelle dans laquelle le virus, hautement cytopathogène pour les cellules épithéliales bronchiques et bronchiolaires, s'étend rapidement et de manière diffuse le long de l'arbre respiratoire, endommage suffisamment l'épithélium pour briser la barrière mucociliaire à la propagation bactérienne et, s'il est capable de gagner accès à l'arbre respiratoire distal - peut-être sur la base de l'affinité des récepteurs [ 80]–crée à la fois une voie directe de dissémination bactérienne secondaire et un environnement (nécrose cellulaire et fluide d'œdème protéinique) favorable à la croissance bactérienne. On ne sait toujours pas si les organismes cocolonisants non pneumopathiques des voies respiratoires supérieures, tels que Bacillus (Hemophilus) influenzae, jouent un rôle auxiliaire ou ne sont que de simples spectateurs innocents. On ne sait pas pourquoi Hemophilus influenzae était beaucoup moins important en 1957-1958 et par la suite, mais ce phénomène peut être lié à l'utilisation d'antibiotiques et peut-être, ces dernières années, à la vaccination des enfants contre Hemophilus influenzae b .
La gravité extraordinaire de la pandémie de 1918 reste inexpliquée. Que les causes de décès comprenaient autant de bactéries différentes, seules ou en combinaisons complexes, plaide contre des clones bactériens virulents spécifiques. Les données pathologiques et bactériologiques semblent cohérentes avec les propriétés copathogènes du virus lui-même, peut-être liées à la croissance virale, à la facilité de propagation de cellule à cellule, au tropisme cellulaire ou à l'interférence ou à l'induction de réponses immunitaires. Certains observateurs pensaient que la cotransmission de l'agent grippal et des bactéries pneumopathogènes était responsable de nombreux cas graves et mortels, en particulier pendant le pic de mortalité et de létalité d'octobre-novembre 1918 [ 81]. Nous supposons que tout virus grippal doté d'une capacité accrue de se propager et d'endommager les cellules épithéliales bronchiques et/ou bronchiolaires, même en présence d'une réponse réparatrice rapide intacte, pourrait précipiter l'apparition d'une pneumonie bactérienne grave et potentiellement mortelle due à la prévalence d'une maladie des voies respiratoires supérieures. -tracter des bactéries.
À l'ère moderne, l'utilisation généralisée des antibiotiques et la mise en place de traitements en unité de soins intensifs prolongeant la vie rendent plus difficile qu'en 1918 de documenter l'importance des infections pulmonaires bactériennes dans la mortalité liée à la grippe. Les schémas de pneumonie associée à la grippe peuvent maintenant être influencés par l'administration de vaccins contre le pneumocoque, l' Hemophilus influenzae b et le méningocoque, et les cas ont eu tendance à survenir chez les personnes âgées, qui subissent rarement une autopsie. La pandémie de grippe de 1968 était bénigne et les études d'autopsie étaient rares [ 21 ]. Cas mortels de pneumonie virale associée à la grippe qui sont considérés comme « primaires » ; (c'est-à-dire avec peu ou pas de croissance bactérienne) continuent d'être identifiés [ 82 , 83] ; cependant, leur incidence semble être faible, même dans les pics pandémiques. La question de la pathogenèse de la pneumonie mortelle associée à la grippe reste importante; le fait que même des lésions tissulaires sévères induites par le virus soient normalement suivies d'une réparation rapide et étendue [ 20 , 26 ] suggère qu'un traitement précoce et agressif, comprenant des antibiotiques et des soins intensifs, pourrait sauver la plupart des patients [ 84 , 85 ] et souligne également le l'importance de la prévention et de la prophylaxie.
La pandémie de 1918 et les pandémies subséquentes différaient en ce qui concerne le spectre et l'étendue de la pneumonie bactérienne secondaire (p. diminution de l'implication de Bacillus [Hemophilus] influenzae), suggérant que des facteurs supplémentaires affectent le niveau de morbidité et de mortalité de la grippe. Ceux-ci pourraient inclure l'utilisation d'antibiotiques et d'agents antiviraux, le taux de vaccination contre la grippe et la vaccination bactérienne, et des facteurs démographiques et sociaux. Le vieillissement de la population aux États-Unis, le nombre croissant de personnes vivant dans des maisons de soins infirmiers et le nombre de personnes immunodéprimées ou affectées par une maladie cardiaque, une maladie rénale et/ou un diabète sucré représentent tous des facteurs potentiels qui pourraient changer le profil de morbidité et de mortalité au cours d'une future pandémie. par exemple, les personnes âgées dans les maisons de retraite sont à risque de pneumonie causée par des organismes entériques et parfois par des organismes nosocomiaux résistants aux médicaments. La propagation de bactéries telles que Staphylococcus aureus résistant à la méthicillineet les clones hautement pathogènes de Streptococcus pyogenes présentent des risques plus généraux [ 86 ].
L'étiologie virale et le calendrier de la prochaine pandémie de grippe ne peuvent être prédits [ 87 ]. Si, comme certains le craignent, une future pandémie est causée par un dérivé du virus H5N1 aviaire hautement pathogène actuel, les leçons des pandémies précédentes pourraient ne pas être strictement applicables. Bien que les informations histopathologiques concernant les infections humaines actuelles à H5N1 soient rares [ 10 ], ses mécanismes pathogènes peuvent être atypiques car le virus est mal adapté à l'homme [ 88 ] et parce que, dans certains modèles animaux expérimentaux [par exemple, 89 ], certaines souches ont induit de graves pathologie qui diffère des découvertes associées aux virus de la grippe humaine en circulation (qui, dans ces modèles, provoquent une maladie ressemblant à une grippe saisonnière auto-limitée chez l'homme [90 ]). Cependant, si un virus H5N1 s'adaptait pleinement à l'homme, le spectre clinicopathologique de la maladie associée pourrait ressembler davantage à celui des pandémies précédentes.
Si la prochaine pandémie est causée par un virus adapté à l'homme similaire à ceux reconnus depuis 1918, nous pensons que l'infection se comportera probablement comme lors des pandémies passées, précipitant une maladie grave associée à des bactéries colonisatrices répandues. Des revues récentes ont discuté de l'importance des médicaments antiviraux antigrippaux nouveaux et améliorés et des vaccins antigrippaux dans le contrôle d'une pandémie [ 84 , 91 , 92 ]. Le présent travail nous amène à conclure qu'en plus de ces efforts critiques, la prévention, le diagnostic, la prophylaxie et le traitement de la pneumonie bactérienne, ainsi que le stockage d'antibiotiques et de vaccins bactériens [ 84 , 85 , 93], devrait figurer parmi les plus hautes priorités de la planification en cas de pandémie. Nous sommes encouragés par le fait que de telles considérations sont déjà discutées et mises en œuvre par les agences et les individus responsables de ces plans [ 94 , 95 ].
Remerciements
Nous remercions Betty Murgolo et le personnel de la National Institutes of Health (NIH) Library, pour leurs efforts de recherche approfondis dans la localisation des publications, et le personnel de la History of Medicine Division, National Library of Medicine, NIH, pour un soutien supplémentaire à la recherche en bibliothèque. Nous remercions également Cristina Cassetti, PhD, et Andrea Scollard, DDS, PhD pour la traduction des articles en italien et en portugais, respectivement ; Hillery A. Harvey, PhD, pour son assistance scientifique ; et Gregory K. Folkers, MS, MPH, pour ses discussions utiles et son aide éditoriale. John J. McGowan, PhD, et le personnel du projet d'archives numériques sur la pandémie de grippe de l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses (NIAID) ont apporté une aide substantielle à l'organisation et à l'indexation des manuscrits historiques.
Le vaccin ne soigne pas, il rend malade ! 
